Famille Sumo

Famille Sumo – Les modificateurs peptidiques post-traductionnels de la famille de l’ubiquitine (de type ubiquitine) modifient l’activité, la fonction et/ou le devenir de milliers de protéines cellulaires différentes par conjugaison réversible.

A cet effet, UbL joue un rôle comparable à celui des phosphorylations dans pratiquement tous les processus cellulaires. En particulier, ils jouent un rôle crucial dans la régulation de l’expression des gènes et deviennent dérégulés dans un certain nombre d’états pathologiques.

Dans ce contexte, nous étudions comment UbL et SUMO, notamment par leur capacité à réguler les programmes d’expression génique, sont impliqués dans la réponse thérapeutique à la leucémie aiguë myéloïde (LAM), une forme de cancer malin du sang dont le pronostic est sombre et le traitement n’a pas beaucoup changé en 40 ans.

Pour commencer, nous avons apporté la preuve que les médicaments chimiothérapeutiques (tels que les anthracyclines comme la daunorubicine ou l’idarubicine et les analogues nucléosidiques comme l’aracytine) utilisés dans le traitement standard de la LAM induisent une reprogrammation transcriptionnelle rapide qui renforce les effets pro-apoptotiques des dommages à l’ADN qu’ils provoquent chez les patients chimiosensibles. LAM.

Cette reprogrammation est précédée par la déSUMOylation progressive et énorme des protéines cellulaires provoquée par l’inactivation dépendante des ROS des enzymes d’activation et de conjugaison SUMO, E1 et E2 (Bossis et al., 2014).

Cette déSUMOylation est particulièrement rapide et importante sur la chromatine, notamment au niveau des promoteurs et des enhancers où les protéines SUMOylées sont fortement enrichies, réduisant l’activation des gènes pro-prolifératifs et anti-apoptotique et facilitant la mort cellulaire (Boulanger et al, BioRXiv, 2022) .

Cependant, les anthracyclines n’induisent pas la génération ou la déSUMOylation d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) dans la LAM chimiorésistante. Cependant, l’inhibition de la SUMOylation par des moyens pharmacologiques ou génétiques restaure l’axe ROS/SUMO, ce qui facilite l’apoptose des LAM chimiorésistantes (Bossis et al., 2014).

De plus, nous avons montré que la dérégulation de l’activité enzymatique de SUMOylation, ainsi que la dérégulation de l’activité enzymatique d’ubiquitination, est liée à la résistance de la LAM aux chimiothérapies traditionnelles (Gâtel et al., 2020) et peut servir de biomarqueur de la réponse de la LAM à ces thérapies (brevet EP19305688 , 2019).

Nous sommes également curieux de savoir comment la SUMOylation affecte la réaction des LAM aux thérapies de différenciation à base d’acide rétinoïque (ATRA).Ils s’appuient sur la théorie selon laquelle la différenciation restaurée des blastes leucémiques est liée à un arrêt de la prolifération et à la mort cellulaire ultérieure en raison de la durée de vie limitée des cellules myéloïdes différenciées.

Chez les patients atteints d’un sous-type rare de LAM appelé leucémie aiguë promyélocytaire (LAP ; 7 à 10 % des LAM), les thérapies combinées avec l’ATRA et le trioxyde d’arsenic (As2O3) se sont avérées très efficaces. Cependant, leur utilité est sévèrement limitée dans le contexte des autres sous-types.

Nous avons montré que l’inhibition de la SUMOylation favorise la différenciation et l’apoptose dans les LAM non-LAP en activant des gènes spécifiquement impliqués dans ces processus lors de l’exposition à l’ATRA (Baik et al., 2018).

Sur la base de nos découvertes, le ciblage de la SUMOylation peut fournir une nouvelle approche thérapeutique dans la LAM, en particulier pour surmonter la résistance induite par la thérapie.

Nos recherches actuelles visent à améliorer notre compréhension moléculaire du rôle de la SUMOylation dans la réponse de la LAM à la thérapie (y compris les chimiothérapies, les thérapies de différenciation et les thérapies épigénétiques), et (ii) à valider l’efficacité du ciblage de la SUMOylation dans le traitement de la LAM dans des modèles précliniques.

Ces études sont menées en étroite collaboration avec le Service d’Hématologie Clinique du CHU de Montpellier. De plus, en collaboration avec l’équipe du Dr Muriel Amblard à l’IBMM, nous créons de nouveaux outils et molécules pour cibler la SUMOylation à des fins thérapeutiques.

Le circuit professionnel de sumo est divisé en six catégories de poids et est supervisé par la Japan Sumo Association. Les combattants sont promus ou rétrogradés au sein de chaque division et entre les divisions en fonction de leurs records de victoires et de défaites dans les tournois sanctionnés (pour plus d’informations, voir kachi-koshi et make-koshi).

Au fur et à mesure qu’un combattant gravit les échelons de sa division, la qualité des adversaires auxquels il doit faire face s’améliore généralement également. Selon la coutume, chaque niveau est divisé en une moitié Est et Ouest, les représentants de l’Est étant classés légèrement plus haut que leurs homologues occidentaux.

Dans l’ordre hiérarchique, du plus élevé au plus bas, voici les catégories : Le niveau le plus élevé est connu sous le nom de makuuchi ou makunouchi.En utilisant les résultats des tournois précédents, elle classe 42 combattants. Les rangs supérieurs, du plus élevé au plus bas, sont les yokozuna, zeki, sekiwake et komusubi, connus collectivement sous le nom de san’yaku.

Huit à douze combattants composent la division san’yaku 1, tandis que les autres sont des maegashira, classés de 1 vers le bas. Pour la toute première fois, NHK diffusera des tournois en anglais et en japonais pour cette catégorie particulière. Les autres tournois sont diffusés sur les chaînes de télévision diffusées par satellite.

Le terme “makuuchi” fait référence aux débuts du sumo professionnel, lorsque les compétiteurs les mieux classés se cachaient derrière une clôture avant d’émerger pour se battre.Makuuchi peut également faire référence aux deux premières divisions, makuuchi et jry, dans leur ensemble, car les combattants de ces divisions sont des professionnels qui reçoivent leur plein salaire, contrairement à leurs homologues des divisions inférieures.